Zestoretic 20

Thành phần

Thành phần hoạt chất:Viên nén chứa lisinopril dihydrat (tương đương 20 mg lisinopril khan) và 12,5 mg hydroclorothiazid Ph.Eur.

Thành phần tá dược:mannitol, calci hydrogen phosphat dihydrat, tinh bột ngô, tinh bột ngô tiền gelatin hóa, magnesi stearat.

Công dụng

Zestoretic được chỉ định điều trị bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình đang được điều trị ổn định với cùng thuốc đơn lẻ ở từng mức liều tỷ lệ 20 mg/12,5 mg.

Liều dùng

Liều thông thường là một viên, dùng một lần/ngày. Cũng như các thuốc khác dùng 1 lần duy nhất/ngày, Zestoretic nên được uống vào cùng 1 thời điểm trong ngày.

Nói chung, nếu không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn trong thời gian 2-4 tuần ở liều điều trị này thì có thể tăng liều lên hai viên, 1 lần/ngày.

Liều cho bệnh nhân suy thận:

Các thiazid có thể không phải là thuốc lợi tiểu phù hợp cho bệnh nhân suy thận và không hiệu quả ở mức độ thanh thải creatinin ≤ 30 ml/phút (có nghĩa là suy thận trung bình hay nặng).

Zestoretic không được dùng cho điều trị khởi đầu ở bệnh nhân suy thận.

Ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30 đến 80 ml/phút, Zestoretic có thể được dùng nhưng chỉ sau khi đã điều chỉnh liều theo từng thành phần riêng của phối hợp thuốc. Liều khởi đầu lisinopril được đề nghị khi sử dụng đơn lẻ ở bệnh nhân suy thận nhẹ là 5-10 mg.

Điều trị bằng lợi tiểu trước đó:

Hạ huyết áp có triệu chứng có thể xảy ra sau liều khởi đầu Zestoretic. Điều này dễ xảy ra ở bệnh nhân bị giảm thể tích nước và/hoặc chất điện giải do điều trị bằng thuốc lợi tiểu trước đó. Nên ngưng điều trị bằng thuốc lợi tiểu 2-3 ngày trước khi dùng Zestoretic.

Nếu không thể ngưng thuốc lợi tiểu, thì chỉ nên bắt đầu điều trị riêng lẻ bằng lisinopril với liều là 5 mg.

Sử dụng thuốc ở trẻ em:

Tính an toàn và hiệu quả của thuốc trên trẻ em chưa được xác lập.

Sử dụng thuốc ở người cao tuổi:

Trong các nghiên cứu lâm sàng, hiệu quả và sự dung nạp của lisinopril và hydroclorothiazid dùng phối hợp thì tương đương nhau ở cả người lớn tuổi và người trẻ bị tăng huyết áp.

Lisinopril với khoảng liều dùng hàng ngày từ 20 mg đến 80 mg cho hiệu quả tương đương ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp (≥ 65 tuổi) và bệnh nhân tăng huyết áp không thuộc nhóm người cao tuổi. Ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp, đơn trị liệu bằng lisinopril có hiệu quả trong việc làm giảm huyết áp tâm trương tương đương với đơn trị liệu bằng hydroclorothiazid hoặc atenolol. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tuổi tác không ảnh hưởng lên sự dung nạp lisinopril.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

- Quá mẫn với các hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần Thành phần tá dược.

- Quá mẫn với bất kỳ các thuốc ức chế men chuyển (ACE) khác.

- Quá mẫn với bất kỳ các thuốc dẫn xuất của sulfonamid.

- Tiền sử phù mạch với liệu pháp ức chế men chuyển trước đó

- Phù mạch di truyền hay vô căn.

- 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng” và “Phụ nữ có thai và cho con bú”).

- Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút)

- Vô niệu.

- Bệnh nhân suy gan nặng.

- Chống chỉ định dùng đồng thời Zestoretic với sản phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân suy thận (GFR < 60ml/phút/1,73m2) (xem phần "Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác” và “Đặc tính dược lực”).

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Hạ huyết áp có triệu chứng

Hạ huyết áp có triệu chứng hiếm gặp ở những bệnh nhân tăng huyết áp không biến chứng, nhưng khả năng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân bị giảm thể tích như dùng liệu pháp lợi tiểu, chế độ ăn hạn chế muối, thẩm phân máu, tiêu chảy hoặc nôn mửa, hoặc tăng huyết áp phụ thuộc renin nặng (xem phần "Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác và Tác dụng không mong muốn"). Đánh giá thường xuyên nồng độ điện giải trong huyết thanh nên được thực hiện ở những bệnh nhân này ở những khoảng thời gian thích hợp. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị hạ huyết áp triệu chứng, việc khởi đầu điều trị và điều chỉnh liều cần được giám sát chặt chẽ. Chú ý đặc biệt trên các bệnh nhân bị bệnh tim thiếu máu cục bộ hay bệnh mạch máu não vì hạ huyết áp quá mức có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não.

Khi bị hạ huyết áp, nên đặt bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa và, nếu cần, truyền tĩnh mạch dung dịch muối sinh lý. Hạ huyết áp thoáng qua không phải là chống chỉ định đối với các liều tiếp theo. Sau khi hồi phục lượng thể tích máu và huyết áp hiệu quả, có thể giảm liều điều trị hoặc sử dụng từng thành phần riêng của phối hợp thuốc.

Ở một số bệnh nhân suy tim có huyết áp bình thường hoặc thấp, việc giảm huyết áp toàn thân có thể xảy ra khi dùng lisinopril. Phản ứng này đã được dự đoán trước và thường không phải lý do để ngừng điều trị. Nếu hạ huyết áp trở nên có triệu chứng, có thể cần giảm liều hoặc ngưng dùng thuốc lisinopril-hydrochlorothiazid.

Hẹp van động mạch chủ và van hai lá/bệnh cơ tim phì đại

Cũng như các thuốc ức chế men chuyển khác, thận trọng khi dùng lisinopril ở bệnh nhân bị hẹp van hai lá và tắc nghẽn dòng chảy của tâm thất trái như hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại.

Ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp). Vì vậy, không khuyến cáo điều trị với ức chế kép hệ RAAS thông qua phối hợp thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren (xem phần "Tương tác với thuốc khác và các dạng tương tác và Đặc tính dược lực").

Nếu liệu pháp điều trị bằng ức chế kép là hoàn toàn cần thiết thì chỉ thực hiện dưới sự giám sát của chuyên gia và thường xuyên theo dõi chặt chẽ chức năng thận, điện giải, huyết áp.

Không nên sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II ở bệnh nhân có biến chứng trên thận do đái tháo đường.

Tổn thương chức năng thận

Các thuốc lợi tiểu thiazid có thể không thích hợp ở bệnh nhân tổn thương thận và không hiệu quả ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤ 30 ml/phút (tương đương suy thận từ trung bình đến nặng).

Lisinopril/hydrochlorothiazid không nên dùng cho bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin ≤ 80 ml/phút) trừ phi việc điều chỉnh liều của từng thành phần riêng của thuốc cho thấy cần dùng viên phối hợp Zestoretic.

Điều trị khởi đầu thuốc ức chế men chuyển ở những bệnh nhân suy tim, hạ huyết áp có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận. Suy thận cấp thường hồi phục đã được ghi nhận trong trường hợp này.

Ở một số bệnh nhân hẹp động mạch thận 2 bên hoặc hẹp động mạch thận của thận đơn độc, được điều trị với thuốc ức chế men chuyển, người ta đã ghi nhận có sự gia tăng urê máu và creatinin huyết thanh, thường sẽ hồi phục khi ngưng điều tri. Điều này đặc biệt dễ xảy ra ở bệnh nhân suy thận. Nếu tăng huyết áp do bệnh lý mạch máu thận cũng hiện diện thì có nguy cơ cao bị hạ huyết áp nặng và suy thận. Ở những bệnh nhân này, nên bắt đầu điều trị ở liều thấp dưới sự giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng cẩn thận. Vì việc điều trị với thuốc lợi tiểu có thể là một yếu tố góp phần gây ra tình trạng nói trên, nên theo dõi chức năng thận trong vài tuần đầu tiên điều trị với lisinopril/hydrochlorothiazid.

Một số bệnh nhân tăng huyết áp mà không có bệnh thận rõ rệt trước đó đã có hiện tượng tăng urê máu và creatinin huyết thanh, thường là nhẹ và thoáng qua, khi lisinopril được dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu.

Tình trạng này có nhiều khả năng là xảy ra ở bệnh nhân suy thận từ trước. Có thể cần phải giảm liều và/hoặc ngưng thuốc lợi tiểu và/hoặc lisinopril.

Bệnh nhân điều trị trước đó bằng thuốc lợi tiểu

Nên ngưng các thuốc lợi tiểu khoảng 2-3 ngày trước khi khởi đầu với lisinopril/ hydrochlorothiazide. Nếu không thể, nên bắt đầu điều trị với liều 5 mg lisinopril đơn thuần.

Ghép thận

Không nên sử dụng thuốc này ở bệnh nhân ghép thận vì không có kinh nghiệm ở bệnh nhân vừa được cấy ghép một quả thận.

Phản ứng phản vệ ở bệnh nhân thẩm phân máu

Lisinopril/hydrochlorothiazid không chỉ định cho bệnh nhân suy thận cần thẩm phân.

Các phản ứng phản vệ đã được ghi nhận ở bệnh nhân đang được thẩm phân máu theo một số phương thức (ví dụ với màng thẩm phân có tốc độ thẩm phân cao AN 69 và trong khi ly trích lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) bằng dextran sultat) và điều trị đồng thời với một thuốc ức chế men chuyển. Ở những bệnh nhân này, cần xem xét việc sử dụng 1 loại màng thẩm phân khác hoặc nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp khác.

Phản ứng phản vệ liên quan đến phương pháp gạn tách lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL)

Trong vài trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế men chuyển trong quá trình gạn tách thẩm phân lipoprotein tỷ trọng thấp bằng dextran sultat xảy ra phản ứng phản vệ đe dọa tính mạng. Có thể tránh mắc phải triệu chứng này bằng cách tạm thời ngưng dùng thuốc ức chế men chuyển trước khi thực hiện phương pháp gạn tách.

Suy gan

Các thiazid nên sử dụng thận trọng ở bệnh nhân tổn thương chức năng gan hay bệnh gan tiến triển vì những thay đổi nhỏ trên sự cân bằng nước và điện giải có thể làm hôn mê gan dễ xảy ra hơn (xem phần “Chống chỉ định”). Hiểm khi gặp trường hợp thuốc ức chế men chuyển gây ra hội chứng khởi phát là vàng da ứ mật hoặc viêm gan và tiến triển thành viêm gan ác tính và (đôi khi) dẫn đến tử vong. Cơ chế phản ứng của hội chứng này vẫn chưa rõ ràng. Bệnh nhân dùng lisinopril/hydrochlorothiazid bị vàng da hoặc tăng men gan nên ngưng dùng lisinopril/hydrochlorothiazid và được theo dõi y tế thích hợp.

Phẫu thuật /Gây mê

Ở bệnh nhân đại phẫu hoặc trong khi gây mê bằng các thuốc gây hạ huyết áp, lisinopril có thể ức chế sự tạo thành angiotensin II thứ phát do sự phóng thích renin bù trừ. Nếu hạ huyết áp xảy ra và được nghĩ là do cơ chế này thì có thể điều chỉnh bằng cách bồi hoàn thể tích tuần hoàn.

Ảnh hưởng lên nội tiết và chuyển hóa

Thuốc ức chế men chuyển và các thiazid có thể làm giảm dung nạp glucose. Có thể cần phải điều chỉnh liều các thuốc trị đái tháo đường, kể cả insulin. Ở bệnh nhân đái tháo đường điều trị bằng thuốc chống đái tháo đường dạng uống hoặc insulin, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose huyết trong tháng đầu tiên điều trị với thuốc ức chế men chuyển. Trong quá trình điều trị với thuốc nhóm thiazid, đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành dạng có biểu hiện.

Tăng nồng độ cholesterol và triglycerid có thể do điều trị bằng lợi tiểu thiazid gây ra. Thiazid có thể thúc đẩy tình trạng tăng uric máu và/hoặc bệnh gout ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, lisinopril có thể làm tăng acid uric niệu và vì vậy có thể làm giảm tác động tăng uric máu của hydroclorothiazid.

Mất cân bằng điện giải

Đối với bất kỳ bệnh nhân nào được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, nên kiểm tra định kỳ nồng độ chất điện giải trong huyết thanh vào các khoảng thời gian thích hợp.

Thuốc nhóm thiazid, bao gồm hydrochlorothiazid, có thể gây mất cân bằng nước hoặc điện giải (hạ kali máu, hạ natri máu, nhiễm kiềm chuyển hóa giảm clo huyết). Dấu hiệu cảnh báo mất cân bằng nước hoặc điện giải là khô miệng, khát nước, suy nhược, thờ ơ, chóng mặt, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ, hạ huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh, rối loạn tiêu hóa như buồn nôn hoặc nôn. Hạ natri máu pha loãng xảy ra ở bệnh nhân phù khi thời tiết nóng. Thiếu hụt clorid nói chung thường nhẹ và không cần điều trị. Thiazid đã được chứng minh làm tăng bài tiết magie qua nước tiểu, có thể dẫn đến hạ magie máu. Thiazid có thể làm giảm bài tiết calci trong nước tiểu và có thể làm tăng nhẹ và không liên tục nồng độ calci trong huyết thanh. Dấu hiệu tăng calci huyết có thể là bằng chứng của bệnh cường cận giáp tiềm ẩn. Nên ngưng dùng thiazid trước khi tiến hành xét nghiệm chức năng cận giáp.

Tăng kali máu

Mức tăng kali huyết thanh đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển, kể cả lisinopril. Bệnh nhân có nguy cơ tăng kali máu bao gồm những người có suy thận, đái tháo đường, hoặc những người sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, bổ sung kali hoặc muối thay thế có chứa kali, hoặc những bệnh nhân đang dùng các thuốc khác có liên quan với tăng kali huyết thanh (ví dụ heparin, thuốc kết hợp trimethoprim/sulfamethoxazole hay được biết đến là co-trimoxazol). Nếu việc sử dụng đồng thời các thuốc nói trên được coi là thích hợp, nên thường xuyên theo dõi kali huyết thanh (xem phần "Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác")

Bệnh nhân đái tháo đường

Ở những bệnh nhân đái tháo đường được điều trị với các thuốc đái tháo đường dạng uống hoặc insulin, kiểm soát đường huyết nên được theo dõi chặt chẽ trong tháng đầu điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển (xem phần "Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác").

Quá mẫn /Phù mạch

Phù mạch ở mặt, môi, lưỡi, thanh môn và/ hoặc thanh quản đã được ghi nhận ít gặp ở những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế men chuyển, kể cả lisinopril. Triệu chứng này có thể xảy ra tại bất cứ thời điểm nào trong khi điều trị. Trong trường hợp này, cần ngưng dùng lisinopril ngay lập tức và tiến hành điều trị và theo dõi thích hợp để đảm bảo rằng các triệu chứng được giải quyết hoàn toàn trước khi bệnh nhân xuất viện. Ngay cả trong trường hợp sưng phù chỉ khu trú ở lưỡi, không gây trụy hô hấp, bệnh nhân cần được tiếp tục quan sát vì việc điều trị bằng thuốc kháng histamin và corticosteroid có thể không đáp ứng.

Trong vài trường hợp rất hiếm đã ghi nhận tử vong do phù mạch liên quan đến phù thanh quản hoặc phù lưỡi. Bệnh nhân phù mạch ở lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản có thể gây tắc nghẽn đường hô hấp, đặc biệt ở những người có tiền sử phẫu thuật đường hô hấp. Ở những trường hợp này, cần điều trị cấp cứu nhanh chóng. Trường hợp này có thể sử dụng adrenalin và/ hoặc duy trì thông thoáng đường hô hấp. Cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận cho đến khi triệu chứng được giải quyết hoàn toàn và ổn định.

Thuốc ức chế men chuyển gây phù mạch ở người da đen với tỷ lệ cao hơn ở người có màu da khác.

Bệnh nhân có tiền sử phù mạch không do thuốc ức chế men chuyển có thể có nguy cơ bị phù mạch nhiều hơn khi dùng thuốc ức chế men chuyển (xem phần “Chống chỉ định”).

Bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc ức chế mTOR (ví dụ sirolimus, evertimus, temsirolimus) có thể làm tăng nguy cơ phù mạch (như sưng đường hô hấp hoặc lưỡi, có hoặc không có suy giảm chức năng hô hấp) (xem phần “Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác”).

Ở bệnh nhân dùng thiazid, phản ứng quá mẫn có thể xảy ra cho dù bệnh nhân có tiền sử dị ứng hay không hoặc ở bệnh nhân bị hen phế quản. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống có thể trầm trọng hay bộc phát đã được báo cáo trên vài trường hợp dùng các thiazid.

Giải mẫn cảm

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển trong quá trình điều trị giải mẫn cảm (ví dụ nọc độc loài hymenoptera) đã có những phản ứng loại phản vệ kéo dài. Ở cùng những bệnh nhân này, các phản ứng này đã không xảy ra khi thuốc ức chế men chuyển được tạm ngưng nhưng đã xuất hiện trở lại khi vô tình sử dụng lại.

Giảm bạch cầu trung tính / mất bạch cầu hạt

Giảm bạch cầu trung tính / mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu đã được ghi nhận ở các bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có yếu tố phức tạp khác, hiếm khi xảy ra giảm bạch cầu trung tính. Triệu chứng giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt có thể phục hồi sau khi ngừng dùng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Lisinopril nên được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh collagen mạch máu, liệu pháp điều trị ức chế miễn dịch, điều trị bằng allopurinol hoặc procainamid, hoăc sự kết hợp của các yếu tố phức tạp, đặc biệt là nếu có chức năng thận suy giảm trước đó. Một số bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng, mà trong một số trường hợp không đáp ứng với điều trị tăng liều kháng sinh. Nếu lisinopril được sử dụng ở những bệnh nhân này, theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu và bệnh nhân cần được hướng dẫn để báo cáo bất kỳ dấu hiệu của nhiễm khuẩn.

Chủng tộc

Thuốc ức chế men chuyển gây phù mạch ở người da đen với tỉ lệ cao hơn là ở người có màu da khác.

Cũng như các thuốc ức chế men chuyển khác, lisinopril có thể ít có tác động hạ huyết áp trên bệnh nhân da đen so với trên các nhóm bệnh nhân khác, có thể là do trạng thái renin thấp chiếm tỷ lệ cao ở nhóm bệnh nhân da đen tăng huyết áp.

Ho

Ho đã được ghi nhận khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển. Điển hình là ho khan, dai dẳng và tự hết khi ngưng thuốc. Ho do thuốc ức chế men chuyển phải được xem xét khi chẩn đoán phân biệt nguyên nhân gây ho.

Lithi

Không khuyến khích phối hợp thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) và Lithi (xem phần "Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác").

Xét nghiệm chống doping

Thuốc chứa hydrochlorothiazid có thể cho kết quả dương tính với các xét nghiệm chống doping

Thời kỳ mang thai

Không nên khởi đầu điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong thời kỳ mang thai. Trừ khi việc tiếp tục điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin được xem là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên được thay đổi sang liệu pháp điều trị chống tăng huyết áp thay thế mà có dữ liệu an toàn sử dụng trong thời kỳ mang thai được thiết lập. Khi được chẩn đoán là mang thai, nên dừng lại ngay lập tức việc điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin, và, nếu thích hợp, nên bắt đầu áp dụng liệu pháp điều trị thay thế (xem phần “Chống chỉ định” và “Phụ nữ có thai và cho con bú”).

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Các tác dụng không mong muốn sau đã được quan sát và ghi nhận trong khi điều trị bằng lisinopril và/hoặc hydrochlorothiazid với tần suất xảy ra như sau: Rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100, < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000, < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000, < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10.000), chưa rõ (không thể ước tính từ dữ liệu sẵn có).

Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất là ho, chóng mặt, hạ huyết áp, đau đầu có thể xảy ra với 1 đến 10% số bệnh nhân được điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua, và trong hầu hết các trường hợp không yêu cầu gián đoạn điều trị.

Lisinopril:

Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Hiếm gặp	Giảm hemoglobin, giảm hematocrit.
Rất hiếm	Suy tủy xương, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu hạt (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”), thiếu máu tán huyết, hạch bạch huyết, bệnh tự miễn.
Rối loạn hệ thống miễn dịch
Không rõ	Phản vệ/phản ứng phản vệ.
Rối loạn hệ nội tiết
Hiếm gặp	Hội chứng bài tiết hormon kháng lợi tiểu không thích hợp (SIADH).
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Rất hiếm	Hạ đường huyết.
Rối loạn tâm thần và rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp	Chóng mặt, nhức đầu, ngất.
Ít gặp	Dị cảm, chóng mặt, rối loạn vị giác, rối loạn giấc ngủ, thay đổi tâm trạng, triệu chứng trầm cảm.
Hiếm gặp	Rối loạn tâm thần, rối loạn khứu giác.
Không rõ	Ảo giác.
Rối loạn tim mạch
Thường gặp	Tác động tư thế (kể cả hạ huyết áp tư thế đứng).
Ít gặp	Nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não, có thể là thứ phát do tụt huyết áp quá mức ở bệnh nhân có nguy cơ cao (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”), đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, hội chứng Raynaud.
Không rõ	Đỏ bừng.
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Thường gặp	Ho (xem phần "Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng").
Ít gặp	Viêm mũi.
Rất hiếm gặp	Co thắt phế quản, viêm xoang, viêm phế quản/viêm phổi tăng bạch cầu ái toan.
Rối loạn tiêu hóa
Thường gặp	Tiêu chảy, nôn.
Ít gặp	Buồn nôn, đau bụng và khó tiêu.
Hiếm gặp	Khô miệng.
Rất hiếm gặp	Viêm tụy, phù mạch tại ruột.
Rối loạn gan-mật
Ít gặp	Tăng men gan và bilirubin.
Rất hiếm	Viêm gan (viêm tế bào gan hoặc viêm gan ứ mật), vàng da, suy gan (xem phần "Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng").
Rối loạn da và mô dưới da
Ít gặp	Phát ban, ngứa.
Hiếm gặp	Quá mẫn/phù thần kinh-mạch: phù thần kinh-mạch ở mặt, tay chân, môi, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản (xem phần "Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng"), nổi mề đay, rụng tóc, vẩy nến.
Rất hiếm gặp	Teo da, pemphigus, hoại tử biểu bì nhiễm độc, Hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng, u lympho giả trên da**.
Rối loạn thận và tiết niệu
Thường gặp	Rối loạn chức năng thận.
Hiếm gặp	Tăng ure máu, suy thận cấp.
Rất hiếm gặp	Thiểu niệu/vô niệu.
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú
Ít gặp	Bất lực
Hiếm gặp	Nữ hóa tuyến vú.
Các rối loạn tổng quát và tình trạng tại chỗ
Ít gặp	Suy nhược, mệt mỏi.
Các kết quả xét nghiệm
Ít gặp	Tăng ure máu, tăng creatinin huyết thanh, tăng kali máu.
Hiếm gặp	Hạ natri máu.

* Rất hiếm gặp một vài trường hợp bệnh nhân viêm gan tiến triển thành suy gan. Bệnh nhân đang dùng thuốc lisinopril/hydrochlorothiazid bị vàng da hoặc tăng men gan nên ngưng dùng thuốc lisinopril/hydrochlorothiazid và được theo dõi y tế thích hợp.

** Phức hợp triệu chứng đã được ghi nhận và có thể bao gồm một hoặc nhiều triệu chứng sau đây:

Sốt, viêm mạch máu, đau cơ, đau khớp/viêm khớp, kháng thể kháng nhân (ANA) dương tính, tăng vận tốc lắng máu (ESR), tăng bạch cầu ái toan, tăng bạch cầu, nổi mẩn, nhạy cảm ảnh sáng hoặc các biểu hiện khác ở da có thể xảy ra.

Hydrochlorothiazid (tần suất không rõ):

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng	Viêm tuyến nước bọt.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết	Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết, suy tủy xương.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Biếng ăn, tăng đường huyết đường niệu, tăng acid uric máu, mất cân bằng điện giải (như hạ natri máu, hạ kali máu, nhiễm kiềm chuyển hóa giảm clor máu và giảm magiê máu), tăng cholesterol and triglycerid, bệnh gút.
Rối loạn tâm thần	Bồn chồn, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ.
Rối loạn hệ thần kinh	Mất cảm giác ngon miệng, dị cảm, mê sảng.
Rối loạn thị giác	Nhiễm sắc tố vàng, nhìn mờ thoáng qua, cận thị cấp và glaucom góc đóng cấp.
Rối loạn tai và tai trong	Chóng mặt.
Rối loạn tim	Hạ huyết áp tư thế.
Rối loạn mạch	Viêm mạch hoại tử (viêm mạch, viêm mạch da).
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất	Suy hô hấp kể cả viêm phổi và phù phổi.
Rối loạn tiêu hóa	Kích thích dạ dày, táo bón, tiêu chảy, viêm tụy.
Rối loạn gan mật	Vàng da (vàng da ứ mật trong gan).
Rối loạn da và mô dưới da	Phản ứng nhạy cảm ánh sáng, phát ban, lupus ban đỏ hệ thống, phản ứng giống như lupus ban đỏ viêm da, kích hoạt lại lupus ban đỏ viêm da, nổi mề đay, phản ứng phản vệ, hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Rối loạn cơ-xương, mô liên kết và xương	Co thắt cơ, yếu cơ.
Rối loạn thận và tiết niệu	Rối loạn chức năng thận, viêm thận kẽ.
Rối loạn tổng quát	Sốt, suy nhược.

Báo cáo các phản ứng nghi ngờ

Việc báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc trị tăng huyết áp

Khi kết hợp với các thuốc trị tăng huyết áp khác, tinh trạng huyết áp hạ nhiều hơn có thể xảy ra. Sử dụng đồng thời glyceryl trinitrat và các nitrat khác hoặc thuốc giãn mạch có thể gây hạ huyết áp nhiều hơn.

Tránh dùng lisinopril kết hợp với các thuốc chứa aliskiren (xem phần “Chống chỉ định” và “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy việc ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) thông qua phối hợp thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren gây ra biến cố bất lợi có tần suất cao hơn như tụt huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp) so với khi dùng các thuốc RAAS đơn trị liệu (riêng lẻ) (xem phần “Chống chỉ định”, “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”, "Đặc tính dược lực).

Thuốc có thể làm tăng nguy cơ phù mạch

Điều trị đồng thời thuốc ức chế men chuyển với thuốc ức chế rapamycin trúng đích trên động vật có vú (mTOR) (ví dụ: temsirolimus, sirolimus, everolimus) hoặc thuốc ức chế endopeptidase trung tính (NEP) (ví dụ racecadotril) hoặc thuốc kích hoạt plasminogen mô có thể làm tăng nguy cơ phù mạch.

Lithi

Tăng nồng độ lithi huyết thanh và độc tính có thể hồi phục đã được báo cáo trong khi dùng đồng thời lithi với thuốc ức chế men chuyển. Các thuốc này làm giảm độ thanh thải của lithi qua thận và gây tăng cao nguy cơ gây độc tính của lithi. Do đó, không nên phối hợp lisinopril và hydrochlorothiazid với lithi và theo dõi cẩn thận nồng độ lithi huyết thanh nếu cần thiết phải phối hợp (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Chất bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali hoặc các chất thay thế muối kali và các thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali huyết thanh

Tác động mất kali của thuốc lợi tiểu thiazid thường giảm do tác động giữ kali của lisinopril. Sử dụng các thuốc bổ sung kali, thuốc giữ kali hay các chất thay thé muối có chứa kali, và các thuốc có thể làm tăng nồng độ kali huyết thanh, đặc biệt ở bệnh nhân tổn thương chức năng thận hoặc đái tháo đường, có thể làm tăng đáng kể kali huyết thanh. Nếu cần phải dùng phối hợp lisinopril/hydrochlorothiazid với bất kỳ các thuốc nào đã trình bày ở trên, thì cần sử dụng thận trọng và theo dõi thường xuyên nồng độ kali huyết thanh (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Thuốc gây xoắn đỉnh

Do có nguy cơ hạ kali máu, nên thận trọng khi dùng đồng thời hydrochlorothiazid với các thuốc gây xoắn đỉnh, ví dụ một số thuốc chống loạn nhịp, một số thuốc chống loạn thần và các thuốc khác đã được biết là gây xoắn đỉnh.

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng / thuốc chống loạn thần / thuốc gây mê

Việc dùng đồng thời một số thuốc gây mê, thuốc chống trầm cảm 3 vòng và thuốc chống loạn thần với các thuốc ức chế men chuyển angiotensin có thể làm tiếp tục hạ huyết áp (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Thuốc kháng viêm Non-steroid (NSAIDs), bao gồm acid acetylsalicylic

Việc dùng lâu dài các thuốc NSAID (thuốc ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2, acid acetylsalicylic > 3 g/ngày và thuốc NSAID không chọn lọc) có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp và lợi tiểu của các thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc lợi tiểu thiazid. Thuốc NSAID và thuốc ức chế men chuyển angiotensin có thể gây tác dụng cộng hợp trên sự tăng kali huyết thanh và có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận. Những tác động này thường hồi phục. Hiếm khi xảy ra suy thận cấp, nhất là là trên bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương như người cao tuổi hoặc đang bị mất nước.

Vàng

Phản ứng Nitritoid (triệu chứng của sự giãn mạch, mà có thể rất trầm trọng, bao gồm: đỏ bừng, buồn nôn, chóng mặt và hạ huyết áp) sau khi sử dụng Vàng dưới dạng tiêm (ví dụ: natri aurothiomalat) đã được ghi nhận thường xuyên xảy ra ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển.

Thuốc kích thích hệ giao cảm

Thuốc kích thích hệ giao cảm có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Thiazid có thể làm giảm đáp ứng động mạch với noradrenalin, nhưng không đủ làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển.

Thuốc điều trị đái tháo đường

Điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm giảm dung nạp glucose. Hiện tượng có khả năng xảy ra trong những tuần đầu điều trị kết hợp và ở bệnh nhân suy thận.

Liều dùng thuốc điều trị đái tháo đường khác kể cả insulin ở bệnh nhân đái tháo đường có thể tăng, giảm, hoặc không đổi.

Thiazid có thể kích thích tác dụng tăng đường huyết của diazoxid.

Amphotericin B (thuốc tiêm/truyền), carbenoxolon, corticosteroid, corticotropin (ACTH) hoặc thuốc nhuận tràng kích thích

Tác dụng làm giảm kali của hydrochlorothiazid có thể tăng lên bởi các thuốc gây giảm kali và hạ kali máu (vi dụ: các thuốc lợi tiểu giữ kali khác, thuốc nhuận tràng, amphotericin, carbenxolon, các dẫn xuất acid salicylic).

Hạ kali máu có thể tăng khi dùng đồng thời với các thuốc steroid hoặc hormon adrenocorticotropic hormone (ACTH).

Các muối calci

Các thuốc lợi tiểu thiazid có thể tăng lên nồng độ calci huyết thanh do giảm bài tiết. Nếu cần bổ sung calci hoặc vitamin D, cần theo dõi nồng độ calci trong máu và điều chỉnh liều cho phù hợp.

Glycosid tim

Hạ kali máu có thể gây nhạy cảm hoặc làm tăng đáp ứng trên tim đối với các tác động gảy độc của digitalis (ví dụ: tăng kích thích tâm thất).

Cholestyramine và colestipol

Colestipol hoặc cholestyramin làm giảm hấp thu của hydrochlorothiazid. Vì vậy, thuốc lợi tiểu sulphonamid cần được uống ít nhất trước 1 giờ hoặc sau 4-6 giờ kể từ khi uống các thuốc này.

Thuốc giãn cơ không khử cực

Thiazid có thể làm tăng sự đáp ứng với thuốc giãn cơ không khử cực (như tubocurarin).

Trimethoprim

Dùng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thiazid với trimethoprim làm tăng nguy cơ gia tăng kali máu.

Sotalol

Hạ kali máu do thiazid có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim do sotalol.

Allopurinol

Dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin và allopurinol làm tăng nguy cơ tổn thương thận và có thể làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu.

Ciclosporin

Dùng đồng thời với ciclosporin có thể làm tàng nguy cơ tăng kali máu và biến chứng của bệnh gút. Điều trị đồng thời với ciclosporin có thể làm tăng nguy cơ tăng acid uric máu và biến chứng của bệnh gút.

Lovastatin

Dùng đồng thời các chất ức chế men chuyển angiotensin và lovastatin làm tăng nguy cơ tăng kali máu.

Thuốc kìm tế bào, thuốc ức chế miễn dịch, procainamid

Thiazid có thể làm giảm sự thải trừ qua thận của các thuốc gây độc tế bào (ví dụ cyclophosphamid, methotrexat) và làm tăng tác dụng ức chế tủy xương (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)

Bệnh nhân dùng đồng thời co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) có thể làm tăng nguy cơ tăng kali máu (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Thiazid có thể làm tăng nguy cơ phản ứng ngoại ý của amantadin.

Hạ huyết áp thế đứng có thể trở nên trầm trọng hơn khi dùng đồng thời với rượu, barbiturat hoặc thuốc gây mê.

Khả năng lái xe và vận hành máy

Thuốc kết hợp lisinopril/hydrochlorothiazid có thể tác động từ nhẹ đến trung bình lên khả năng lái xe và vận hành máy (xem phần "Tác dụng không mong muốn”).

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sáng.

Lái xe

Cũng như các thuốc chống tăng huyết áp khác, các sản phẩm kết hợp lisinopril/ hydrochlorothiazid có thể gây ảnh hưởng từ nhẹ đến trung bình đến khả năng lái xe và vận hành máy. Đặc biệt khi bắt đầu điều trị hoặc khi thay đổi liều, và khi dùng cùng với rượu, nhưng những ảnh hưởng này phụ thuộc vào sự nhạy cảm của từng bệnh nhân.

Khi lái xe hoặc vận hành máy, nên chú ý là thuốc có thể thỉnh thoảng gây chóng mặt hoặc mệt mỏi.

Thai kỳ

Phụ nữ có thai

Thuốc ức chế men chuyển:

Không khuyến cáo dùng thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Chống chỉ định dùng thuốc ức chế men chuyển cho phụ nữ có thai 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem phần “Chống chỉ định” và “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Bằng chứng dịch tễ học liên quan đến nguy cơ gây quái thai sau khi dùng thuốc ức chế men chuyển trong ba tháng đầu của thai kỳ chưa được kết luận, tuy nhiên không thể loại trừ khả năng tăng nguy cơ nhẹ.

Trừ khi việc tiếp tục dùng thuốc ức chế men chuyển là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên chuyển sang dùng các thuốc chống tăng huyết áp khác mà có dữ liệu chứng minh an toàn cho phụ nữ có thai. Khi phát hiện mang thai, dừng ngay lập tức việc dùng thuốc ức chế men chuyển, và nên bắt đầu với liệu pháp điều trị thay thế nếu thích hợp.

Dùng thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ đã ghi nhận gây độc trên bào thai người (giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm cót hóa xương sọ) và độc tính trên trẻ sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali huyết). Nếu dùng thuốc ức chế men chuyển trong 3 tháng giữa của thai kỳ, nên siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ. Trẻ sơ sinh mà người mẹ dùng thuốc ức chế men chuyển phải được theo dõi chặt chẽ đề phòng hạ huyết áp (xem phần “Chống chỉ định” và “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”).

Hydrochlorothiazid:

Kinh nghiệm dùng hydrochlorothiazid trong khi mang thai còn hạn chế, đặc biệt trong 3 tháng đàu thai kỳ. Chưa có đầy đủ nghiên cứu trên động vật.

Hydrochlorothiazid đi qua hàng rào nhau thai. Dựa trên cơ chế tác dụng dược lý của hydrochlorothiazid, dùng hydrochlorothiazid trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ có thể ảnh hưởng đến sự tưới máu qua nhau thai và có thể gây ra tác động trên thai nhi và sơ sinh như vàng da, rối loạn cân bằng điện giải và giảm tiểu cầu.

Không nên dùng hydrochlorothiazid cho bệnh nhân phù trong thai kỳ, tăng huyết áp thai kỳ hoặc tiền sản giật do nguy cơ giảm thể tích huyết tương và giảm tưới máu nhau thai, và không có hiệu quả điều trị bệnh.

Không nên dùng hydrochlorothiazid để điều trị tăng huyết áp nguyên phát ở phụ nữ mang thai ngoại trừ những trường hợp hiếm gặp không thể sử dụng thuốc điều trị khác.

Phụ nữ cho con bú

Thuốc ức chế men chuyển:

Do chưa có thông tin về dùng lisinopril/hydrochlorothiazid trong giai đoạn cho con bú, không khuyến cáo dùng lisinopril/hydrochlorothiazid và nên sử dụng liệu pháp điều trị thay thế mà có dữ liệu an toàn tốt hơn trong giai đoạn cho con bú, đặc biệt khi chăm sóc cho trẻ mới sinh hoặc trẻ sinh non.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid được bài tiết lượng nhỏ qua sữa mẹ. Thiazid liều cao gây tác dụng bài niệu mạnh có thể ức chế quá trình tạo sữa. Không nên dùng lisinopril/hydrochlorothiazid trong thời gian cho con bú. Nếu lisinopril/hydrochlorothiazid được sử dụng trong thời gian cho con bú, nên sử dụng liều thấp nhất có thể.

Đóng gói

Hộp 2 vỉ, vỉ 14 viên nén.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Quá liều

Triệu chứng

Dữ liệu quá liều ở người còn hạn chế. Các triệu chứng liên quan đến quá liều thuốc ức chế men chuyển bao gồm tụt huyết áp, sốc tuần hoàn, rối loạn điện giải, suy thận, thở nhanh, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, nhịp tim chậm, chóng mặt, lo lắng và ho.

Các triệu chứng khi dùng quá liều hydrochlorothiazid là tăng bài niệu, suy giảm nhận thức (hôn mê), co giật, liệt, rối loạn nhịp tim và suy thận. Các triệu chứng khác của hydrochlorothiazid là tăng bài niệu, trầm cảm về ý thức (hôn mê), co giật, liệt, rối loạn nhịp tim và suy thận.

Nếu có dùng kèm thuốc trợ tim digitalis, tình trạng hạ kali máu có thể gây nên loạn nhịp tim.

Xử trí

Khuyến cáo xử trí quá liều là truyền tĩnh mạch dung dịch muối sinh lý. Nếu tụt huyết áp nặng xảy ra, nên đặt bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa. Cũng có thể xem xét điều trị với angiotensin II đường truyền và/hoặc catecholamin tiêm tĩnh mạch nếu có sẵn. Nếu mới uống thuốc, áp dụng các biện pháp nhằm đào thải lisinopril (như gây nôn, rửa dạ dày, uống chất hấp thụ và natri sulfat). Có thể loại lisinopril ra khỏi hệ tuần hoàn bằng phương pháp thẩm phân máu (xem phần “Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng”). Đặt máy tạo nhịp được chỉ định trong tình trạng chậm nhịp tim kháng trị. Cần theo dõi thường xuyên các dấu hiệu sinh tồn, nồng độ chất điện giải và creatinin trong huyết thanh.

Nhịp tim chậm hoặc các phản ứng thần kinh phế vị kéo dài nên được điều trị triệu chứng bằng atropin.

Dược lực học

Nhóm trị liệu: ức chế men chuyển và lợi tiểu

Mã ATC: C09BA03

Zestoretic là một sản phẩm phối hợp liều cố định chứa lisinopril, một chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE), và hydroclorothiazid, thuốc lợi tiểu nhóm thiazid. Cả 2 thành phần đều có tác động tối ưu và tác động hạ huyết áp cộng hợp.

Lisinopril

Cơ chế tác dụng

Lisinopril là chất ức chế men peptidyl dipeptidase. Lisinopril ức chế men chuyển angiotensin (ACE), chất xúc tác sự chuyển đổi angiotensin I thành chất peptid co mạch là angiotensin II. Angiotensin II cũng kích thích sự tiết aldosteron từ vỏ thượng thận. Sự ức chế ACE làm giảm nồng độ angiotensin II dẫn đến giảm hoạt tính co mạch và giảm tiết aldosteron. Sự giảm tiết aldosteron có thể dẫn đến gia tăng nồng độ kali huyết thanh.

Tác dụng dược lực

Trong khi cơ chế tác dụng hạ huyết áp của lisinopril được nghĩ chủ yếu là do sự ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron, lisinopril vẫn có tác dụng điều trị tăng huyết áp ngay cả ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp có nồng độ renin thấp. ACE hoàn toàn giống kininase II, là men thoái biến bradykinin. Nồng độ gia tăng của bradykinin, một peptid giãn mạch, có đóng vai trò trong hiệu quả điều trị của lisinopril hay không vẫn còn là một vấn đề cần phải làm sáng tỏ.

An toàn hiệu quả và lâm sàng

Thuốc tác động lên hệ thống Renin-angiotensin (RAS)

Hai thử nghiệm lâm sàng lớn ngẫu nhiên có kiểm soát [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril global Endpoint Trial) và VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] đã khảo sát việc dùng kết hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II.

ONTARGET là một nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc bệnh mạch máu não, hoặc đái tháo đường týp 2 kèm theo bằng chứng tổn thương các cơ quan đích. VA NEPHRON-D là nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận do đái tháo đường.

Những nghiên cứu này cho thấy không có lợi ích đáng kể trên thận, tim mạch và tỷ lệ tử vong, trong khi tăng nguy cơ tăng kali máu, tổn thương thận cấp tính và/hoặc hạ huyết áp so với đơn trị liệu. Với đặc tính dược lực học tương tự, những kết quả này cũng liên quan đến thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II.

Vì thế, không nên dùng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên bệnh nhân thận do đái tháo đường.

ALITITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) là một nghiên cứu được thiết kế để kiểm tra lợi ích của việc bổ sung aliskiren vào liệu pháp thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin II chuẩn trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính, bệnh tim mạch hoặc cả hai. Nghiên cứu đã phải kết thúc sớm vì tăng nguy cơ kết quả bất lợi cả hai biến cố. Tử vong do tim mạch và đột quỵ đều xảy ra nhiều hơn ở nhóm dùng aliskiren so với nhóm dùng giả dược. Biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng (tăng kali máu, hạ huyết áp, rối loạn chức năng thận) được báo cáo nhiều hơn ở nhóm aliskiren so với nhóm giả dược.

Hydroclorothiazid

Cơ chế tác dụng

Hydroclorothiazid là thuốc lợi tiểu và điều trị tăng huyết áp. Nó ảnh hưởng đến cơ chế của sự tái hấp thu chất điện giải ở ống lượn xa và làm tăng sự bài tiết natri và clorid với lượng tương đương nhau. Tăng bài tiết natri niệu có thể đi kèm với sự mất kali và bicarbonat. Cơ chế của tác động điều trị tăng huyết áp của thiazid chưa được biết.

Tác dụng dược lực

Thiazid thường không ảnh hưởng đến huyết áp bình thường.

Dược động học

Việc dùng đồng thời lisinopril và hydroclorothiazid có ít hoặc không có ảnh hưởng trên khả dụng sinh học của mỗi thuốc. Viên thuốc phối hợp 2 thành phần thì cân bằng sinh học như là dùng đồng thời 2 thành phần riêng lẻ.

Lisinopril

Hấp thu

Sau một liều uống lisinopril, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh đạt đến trong 7 giờ, mặc dù thuốc có khuynh hướng đạt đến nồng độ đỉnh trong máu chậm hơn ở các bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp. Dựa vào lượng thuốc qua đường tiểu, độ hấp thu trung bình của lisinopril xấp xỉ 25%, với sự biến thiên giữa các bệnh nhân (6-60%) ở tất cả các liều lượng được đánh giá (5-80 mg). Độ khả dụng sinh học tuyệt đối giảm khoảng 16% ở bệnh nhân suy tim. Sự hấp thu của lisinopril không bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong ống tiêu hóa.

Phân bố

Lisinopril hình như không liên kết với các protein trong huyết thanh ngoài men chuyển angiotensin trong máu (ACE). Nghiên cứu trên chuột cho thấy lisinopril kém qua hàng rào máu não.

Thải trừ

Lisinopril không bị chuyển hóa và được bài tiết dưới dạng không đổi chủ yếu qua nước tiểu. Khi dùng liều lặp lại, lisinopril có thời gian bán hủy có hiệu quả do tích lũy thuốc là 12,6 giờ. Độ thanh thải của lisinopril ở người khoẻ mạnh là khoảng 50 ml/phút. Nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm dần cho thấy một giai đoạn cuối kéo dài mà không góp phần vào sự tích lũy thuốc. Giai đoạn cuối này có thể biểu hiện bằng việc gắn kết bão hòa với ACE và không tỷ lệ với liều lượng.

Bệnh nhân suy gan

Tổn thương chức năng gan ở bệnh nhân xơ gan đưa đến giảm hấp thu lisinopril (khoảng 30% được xác định bởi lượng thuốc qua đường tiểu) nhưng làm tăng nòng độ và mức tiếp xúc (khoảng 50%) so với người khoẻ mạnh do giảm độ thanh thải.

Bệnh nhân suy thận

Tổn thương chức năng thận làm giảm thải trừ lisinopril vốn được tiết qua thận nhưng sự giảm này chỉ có ý nghĩa lâm sàng khi mà độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút.

Bảng 1. Biến số dược động học của lisinopril đối với các nhóm bệnh nhân suy thận khác nhau sau khi dùng liều lặp lại 5 mg.

Chức năng thận, xác định theo hệ số thanh thải creatinin	n	Cmax (ng/ml)	Tmax (giờ)	AUC (0-24 giờ) (ng/giờ/ml)	t1/2 (giờ)
> 80 ml/phút	6	40,3	6	492+/-172	6.0+/-1,1
30-80 ml/phút	6	36,6	8	555+/-364	11.8+/-1.9
5-30 ml/phút	6	106,7	8	2228+/-938	19.5+/-5.2

Ở bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin 30-80 ml/phút, AUC trung bình chỉ tăng lên 13%, trong khi AUC trung bình tăng gấp 4-5 lần ở bệnh nhân có hệ số thanh thải 5-30 ml/phút. Lisinopril có thể được loại ra khỏi cơ thể bằng thẩm phân. Trong 4 giờ thẩm phân máu, nồng độ lisinopril trong huyết tương giảm trung bình khoảng 60% với độ thanh thải thẩm phân trong khoảng 40 và 55 ml/phút.

Bệnh nhân suy tim

So với người khỏe mạnh, bệnh nhân suy tim có mức tiếp xúc của lisinopril lớn hơn (AUC tăng trung bình 125%), nhưng hấp thu giảm khoảng 16% dựa trên lượng thuốc lisinopril trong nước tiểu.

Người cao tuổi

Bệnh nhân cao tuổi có nồng độ thuốc trong máu và giá trị diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian sẽ cao hơn (tăng khoảng 60%) so với bệnh nhân trẻ tuổi.

Hydroclorothiazid: khi theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương ít nhất 24 giờ, thời gian bán hủy trong huyết tương được ghi nhận là thay đổi từ 5,6 đến 14,8 giờ. Tối thiểu là 61% liều dùng được đào thải dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ. Sau khi uống thuốc lợi tiểu hydroclorothiazid, sự bài niệu bắt đầu trong vòng 2 giờ, nồng độ đỉnh đạt được trong khoảng 4 giờ và kéo dài từ 6-12 giờ. Hydroclorothiazid đi qua nhau thai nhưng không qua hàng rào máu não.

Đặc điểm

Viên nén không bao, màu trắng, hình tròn, một mặt được khắc 20 12.5, mặt còn lại có đường bẻ viên.

Thông tin hướng dẫn sử dụng được cập nhật tháng 12 / 2020

Mọi thông tin trên đây chỉ mang tính chất tham khảo. Việc sử dụng thuốc phải tuân theo hướng dẫn của bác sĩ, dược sĩ. Vui lòng đọc kĩ thông tin chi tiết ở tờ rơi bên trong hộp sản phẩm